本报记者 祝文明
2015年以来全球脑卒中领域唯一获批的创新药，获批不到半年即快速进入医保名录；舌下剂型在同类药物中率先获得美国食品和药物管理局（FDA）“突破性疗法认定”；2025年市场份额占比约31%，销售收入超20亿元……先声药业集团（下称先声药业）自主研发的“先必新”（包括注射剂和舌下片）因能显著改善急性缺血性脑卒中患者功能预后，减少患者致残致死率，被认为是脑梗患者的救命药，上市以来受到市场极高关注，知识产权攻防战亦随之而来。
日前，国家知识产权局发布了2025年度专利复审无效典型案例，“一种药物组合物及其在制备治疗脑血管病药物中的应用”（专利号：ZL200980100527.9，下称涉案专利）发明专利权无效宣告案位列其中。这起案件中，南京斯帕克医药科技有限公司（下称斯帕克公司）以该专利不符合我国专利法相关规定为由，向国家知识产权局提起专利权无效宣告请求。国家知识产权局专利局复审和无效审理部（下称复审无效部）经审查作出决定，维持该专利权全部有效。涉案专利正是脑卒中药物“先必新”的核心专利，因而该案受到业界高度关注。
创新药给脑梗患者带来曙光
随着中国社会老龄化的加速和居民生活方式的改变，脑卒中的发病率与死亡率逐年上升，已成为影响国民健康的主要疾病之一。《2024年中国脑卒中防治报告》显示，我国脑卒中患病率、发病率与死亡率随年龄增长逐渐升高，且发病群体呈现明显年轻化趋势。脑卒中最常见的类型是缺血性脑卒中，也就是平时人们口中的“脑梗”，占比高达67.6％。
正是因为脑卒中的严重性及普发性，当2020年7月先声药业研发的国家1类新药“先必新”（依达拉奉右莰醇注射用浓溶液，即注射剂）获批上市时，受到了医药界及患者的极高关注。
中国知识产权报记者在采访中了解到，由于脑缺血损伤的病理生理机制非常复杂，单一作用机制的药物难以有效阻断整个复杂过程，且治疗时间窗口期短、单一药物用量大，具有较为严重的副作用，因此，如何实现更有效的治疗、延长治疗时间窗口期、为不耐受患者提供新的治疗方案，成为我国治疗脑卒中创新药物研发企业亟待解决的问题。强效、长治疗时间窗口期、低剂量和低副作用的治疗脑卒中药物的开发成为本领域的新趋势。基于以上未被满足的临床需求，先声药业专利发明团队深入研究脑卒中发病机理，全球首创将“依达拉奉与天然冰片”制备为复方药物，积极探索优选的药物配比，并通过多重动物实验和多维度指标的数学模型统计分析充分验证了复方药物的协同增效和降低毒副作用的技术效果，历时13年成功研发出了“先必新”。
此后，先声药业又于2023年推出了“先必新”舌下片剂型，该药物可在舌下崩解后迅速释放，通过舌下静脉丛吸收进入血液。该药物于2024年获得美国 FDA突破性疗法认定，成为全球首个脑卒中领域突破性疗法药物。
据已发表数据显示，作为全球脑卒中治疗领域2015年以来唯一获批上市销售的创新药，“先必新”可显著降低急性缺血性脑卒中引发的脑神经损伤，并将治疗时间窗口期从24小时延长至48小时。迄今已在全国6500余家医疗机构推广应用，累计帮助了数百万脑卒中患者，产生了突出的社会与经济效益。
经受住专利无效挑战
“先必新”在脑卒中治疗领域的巨大市场引来多家同行竞逐，目前已有多家医药企业陆续向国家医药主管部门提交仿制药申请。先声药业公司围绕该药品已提前做好专利布局，涉及复方、制剂、杂质研究、多种治疗用途等多个方面，核心专利申请除了在我国获得授权外，在美国、日本、欧洲、加拿大、澳大利亚等多个国家和地区均已获得授权。这些专利成为生产和销售仿制药必须跨越的障碍。在提交仿制药上市申请的同时，多家国内制药企业向“先必新”核心专利发起挑战。
2025年1月，斯帕克公司就涉案专利向国家知识产权局提起专利权无效宣告请求，请求宣告先声药业公司涉案专利权利要求1－11全部无效。其理由为：该专利权利要求1-11的技术方案在说明书中未充分公开；权利要求1-11得不到说明书的支持；权利要求1-11的优先权不成立；权利要求1-4、6-11不符合专利法有关新颖性的规定；权利要求1-11不符合专利法有关创造性的规定。
复审无效部经审理，于2025年7月作出审查决定，认定斯帕克公司所主张的涉案专利权无效理由均不成立，作出维持该专利权有效的决定。
“优先权能否成立是医药化学领域无效案件中的常见焦点和判断难点，本案涵盖了相同主题判断中的两种典型情形，对于涉及在后申请新增效果实施例、数值范围改变情形下的优先权判断具有借鉴意义。”该案合议组主审员刘阳在接受本报记者采访时表示，该案主要争议焦点之一是优先权相同主题的判断，该案审查决定明确了优先权能否成立的判断中，对于在后申请记载了与在先申请相同的技术方案但增加了效果实施例的情形，如果本领域技术人员根据在先申请和在后申请所记载的信息，能够判断二者技术方案的技术领域、所解决的技术问题、预期的技术效果均相同，在后申请增加的效果数据仅是对在先申请技术效果的进一步佐证，则二者属于相同主题的发明创造，在后申请可以享有在先申请的优先权。
刘阳表示，该案还涉及实验数据证明力判断、协同增效作用认定的焦点问题，该案审查决定从对发明实质贡献的理性衡量出发，综合分析说明书及证据整体内容，充分论证了说明书实验数据的形式瑕疵或未完全覆盖保护范围并不必然影响其证明目的的实现，并基于对双方争议和复杂证据的厘清，多维度交叉验证协同作用的客观存在，明晰了协同效果的判断思路与举证规则。
公正审理守护创新成果
专利权无效宣告请求案的背后往往直接关联着市场竞争，牵涉巨大利益，审查员公正且精准地作出审查决定，具有重要意义。
“在生物医药专利无效案件中，优先权是否成立是决定现有技术的分界，影响着新颖性和创造性的评判，关系着专利能否被宣告无效。”同济大学上海国际知识产权学院医药法律与知识产权研究中心副主任曹丽荣在接受本报记者采访时表示，对于药物组合物发明而言，不同成分的特定药物组合物在疾病治疗中的协同增效作用，相对于现有技术是否非显而易见，也是生物医药专利审查和无效案件审查中的难点问题。
曹丽荣表示，该无效案审查决定深入阐释实验数据的证明力判断，并从多角度评述特定比例的药物组合物在疾病治疗中的协同增效作用，对于药物组合物发明是否有技术启示的创造性判断具有深远的指导意义。同时，该案对于涉及在后申请新增效果实施例、数值范围改变情形下的优先权的判断具有借鉴意义，也为高质量专利申请文件的撰写提供了指引。该案涉及大量的实验数据，案情复杂，技术和法律两个维度深度交织，无效决定体现了我国生物医药专利无效案件审查中技术判断的专业性和法律适用的精准性，平衡了创新保护与公共利益。
【典型意义】
本案对医药化学领域发明专利审查以下几方面具有借鉴意义。一是优先权的认定。本案基于优先权制度立法本意，对在后申请新增效果实验数据、数值范围不同等情形下优先权“相同主题”的判断规则进行明晰。二是组合物协同增效作用的认定。基于对双方争议和复杂证据的厘清，明晰了协同效果的判断思路与证明规则。三是组合物发明创造性的判断。从发明实际解决的技术问题出发，详细阐述现有技术能否给出特定成分组合的教导，避免仅基于组分已知而当然认定组合物显而易见的“后见之明”。
（编辑：刘珊 实习编辑：蔡友良）