■本报记者 李晨阳
当你的观点与“主流”不同时，投稿被接收往往更加困难。
中国科学院生物物理研究所研究员胡俊杰是一名细胞生物学家。2023年，他的团队完成了一项研究工作：从细胞生物学视角出发，探究病毒在宿主细胞内装配的分子机制。但由于他们的发现挑战了已发表在《自然》等顶级学术期刊上的观点，这篇文章的投稿之路并不顺畅。最终，这篇论文近日发表于《科学通报》。
对课题组来说，这并不是一篇“大”文章。但在这项工作的过程中，暴露出一些颇具代表性的“学术界常见bug（缺陷）”。
这让胡俊杰感触颇深：许多普遍使用的技术方法是否有可能存在干扰实验结论的严重隐患？经典论文中一句有失严谨的话，是否会像“多米诺骨牌”一样，在一次次引用中引发连锁后果？如果权威期刊上的论文出错了，会不会形成领域内的“沉默螺旋”，让后续不同的学术意见难以发表？
最近，胡俊杰向《中国科学报》记者讲述了这项最新成果背后的科研故事。下面是他的自述。
病毒给人类社会带来的挑战非常严峻，而我们目前对抗病毒的手段很有限。我们所的张宏老师曾提出，要重视病毒入侵细胞后的细胞生物学过程研究。作为一名细胞生物学家，我深以为然。
为什么呢？病毒本身是没有细胞结构的生物，看起来病毒学和细胞生物学相去甚远。但病毒侵染人体，是通过与细胞的相互作用进行的。它们不仅要进入细胞，还要在细胞中复制、装配并继续入侵周围其他细胞，才会给人体带来巨大伤害。
大家知道，病毒的一大特点是变异很快，特别是病毒表面结合宿主细胞受体的融合蛋白（如新冠病毒的S蛋白），一直在变异，这就给科学家研制疫苗造成很大困难。我们就想，能不能把功夫下到病毒在细胞里复制、装配的过程中，制定一些更加广谱的抗病毒策略。
蛋白跨了几次膜，这是一个问题
冠状病毒自身的蛋白结构很简单，只有3个整合膜蛋白（S蛋白、M蛋白和E蛋白）以及一个结合基因组的可溶性蛋白N。我们所关心的就是其中的M蛋白。
在细胞生物学中，膜朝向是个非常关键的问题。细胞中有很多膜构成的细胞器，如内质网、高尔基体等。它们将细胞内的空间分隔为若干小“房间”。就像房子的外墙和内壁有很大区别一样，这些膜的两面结构也有显著不同。在冠状病毒的3种膜蛋白中，S蛋白和E蛋白的结构都相对简单，为单次跨膜，而M蛋白就像用针线钉纽扣一样来回穿绕，能形成多次跨膜。
分歧就在这里出现了：真正在细胞里行使生理功能的M蛋白，究竟是二次跨膜还是三次跨膜呢？
我们的研究认为，M蛋白虽然有3个预测的跨膜区，但如果真是三次跨膜的结构，M蛋白的N端就会伸向内质网内侧，进而被糖基化修饰。而实验证明，一旦被糖基化修饰，M蛋白就无法参与病毒装配。只有形成一种“非典型”的拓扑结构，也就是二次跨膜结构时，病毒才能正常装配。事实上，我们也发现在释放到胞外的活病毒中很难检测到糖基化的M蛋白，这种现象在各种冠状病毒中普遍存在。
然而在一篇2022年发表于《自然-通讯》的论文中，研究人员用冷冻电镜解析了膜蛋白M的结构，显示是三次跨膜结构。今年《自然》又发表了一篇关于抗病毒小分子的文章，在机制阐述时也认同三次跨膜结构的见解。我丝毫不怀疑这个小分子能抗病毒的结论，但我认为他们的解释在细胞生物学和膜生物学上是有明显错误的。
因为上述分歧，我们这篇文章在投稿时困难重重。有编辑直接提出，除非我们把二次跨膜的结构解析出来，否则没有足够的说服力。
但拿出直接证据证明并不容易：在病毒复制的过程中，会同时产生这两种结构的M蛋白。尽管三次跨膜的M蛋白可能只是复制出错的副产品，在自然状态下并不很多，但在冷冻电镜的样品制备过程中，三次跨膜M蛋白的结构更加稳定，因此会大量富集。这就导致只要用传统方法做结构解析，几乎一定会解析出三次跨膜的蛋白结构，而非二次跨膜的结构。
我们现在还无法通过原位结构解析，揭示细胞和病毒中真实存在的二次跨膜M蛋白结构，但我知道有一些团队正在做这项工作，很期待他们的进展。
大家都这么说，就一定对吗？
我们在做这项研究的过程中，还发现一个很有意思的地方。很多文献中都提到，冠状病毒是在细胞内一个叫“ERGIC”的地方装配的，也就是在内质网和高尔基体之间的一个中间膜区室。但我们的研究发现，这个过程更有可能是在高尔基体中完成。为此，我们回溯了这个“ERGIC装配说”的起源，发现最早提出这个观点的文献，其实并没有提供扎实的实验和数据支撑。
这也是科研中容易出现的一种“bug”：人们常常默认参考文献中的每句话背后都有科学依据，因此在引用时就不会再去做实验核实。这样如果文献源头有疏漏，就会造成一系列连锁反应。
今年7月，深圳湾实验室神经疾病研究所教授王彦庄团队在《公共科学图书馆-病原体》发表了一篇文章，也认为冠状病毒的装配发生在高尔基体中。我和王彦庄聊了聊，他坦言这篇文章发表的过程中，曾因为这一观点分歧而被迫和编辑反复“argue（争论）”。
当你有不同观点时，事情总会变得更难一些。我们这篇文章从2023年8月就开始投稿，由于我们提出的二次跨膜结构和已形成主流话语权的三次跨膜结构相悖，辗转被多家期刊拒绝。因为太多漫长曲折，等到今年6月论文发表时，这篇文章的4名共同第一作者都已博士毕业了。
我讲述这个科研故事，不是因为我确信自己一定是对的。事实上迄今为止，我们的科学观点主要是通过细胞生物学和生物化学的理论和方法推导出来的，还缺乏更直接的原位结构生物学影像证据。
我主要想分享科研工作中容易出现的一些“bug”，希望大家都能更加严谨地对待论文中的每一句话，也能更加审慎地看待现有技术方法中难以避免的局限性，让自己的研究结论更扎实。同时，我也想强调学科交叉的重要性，毕竟就连研究病毒这种细胞结构都没有的生物，也非常需要细胞生物学研究者的视角。
相关论文信息：
https://doi.org/10.1016/j.scib.2025.06.012